Senin, 12 Desember 2011

LISOSOM


LISOSOM

Lisosom berasal dari kata lyso = pencernaan dan soma = tubuh. Lisosom merupakan kantong yang berbentuk agak bulat dikelilingi membran tunggal yang digunakan sel untuk mencerna makromolekul. Lisosom berisi enzim yang dapat memecahkan (mencerna) polisakarida, lipid, fosfolipid, asam nukleat, dan protein. Enzim itu dinamakan lisozim. Lisosom berperan dalam pencernaan intra sel, misalnya pada protozoa atau sel darah putih, juga dalam autofagus.
Pada amoeba dan banyak protista lain makan dengan jalan menelan organisme atau partikel makanan lain yang lebih kecil, suatu proses yang disebut fagositosis (berasal dari bahasa Yunani, phagein yang berarti “memakan” dan kytos yang berarti wadah. Wadah disini yang dimaksud adalah sel). Sebagian sel manusia juga melakukan fagositosis, diantaranya adalah makrofage, sel membantu mempertahankan tubuh dengan merusak bakteri dan penyerang lainnya.
Perusakan sel terprogram oleh enzim lisosomnya sendiri penting dalam perkembangan organisme. Misal, pada waktu kecebong berubah menjadi katak, ekornya diserap secara bertahap. Sel-sel ekor yang kaya akan lisosom mati dan hasil penghancuran digunakan di dalam pertumbuhan sel-sel baru yang berkembang. Pada perkembangan tangan embrio manusia yang semula berselaput hingga lisosom mencerna jaringan diantara jari-jari tangan tersebut sehingga terbentuk jari yang terpisah seperti yang kita punyai sekarang.
Berbagai kelainan turunan yang disebut sebagai penyakit penyimpangan lisosom (lysosomal storage disease) mempengaruhi metabolism lisosom. Seseorang yang ditimpa penyakit penyimpangan ini kekurangan salah satu enzim hidrilitik aktif yang secara normal ada dalam lisosom. Lisosom melahap substat yang tidak tercerna yang mulai mengganggu fungsi seluler lainnya. Pada penyakit Pompe misalnya, hati dirusak oleh akumulasi glikogenakibat ketiadaan enzil lisosomyang dibutuhkan untuk memecah polisakarida. Pada penyakit Tay-Sachs, enzim pencerna lipid hilang atau inaktif, dan otak dirusak oleh akumulasi lipid dalam sel. Untunglah penyakit penyimpangan ini jarang ada pada populasi umum. Pada masa mendatang mungkin kita dapat mengobati penyakit penyimpangan ini dengan menyuntikkan enzim yang hilang bersama dengan molekul adaptor yang menargetkan enzim-enzim untuk penelanan oleh sel dan penggabungan dengan lisosom. Mungkin Anda yang menemukan caranya?!!!




Pembentukan lisosom
Enzim lisosom adalah suatu protein yang diproduksi oleh ribosom dan kemudian masuk ke dalam RE. Dari RE enzim dimasukkan ke dalam membran kemudian dikeluarkan ke sitoplasma menjadi lisosom. Selain ini ada juga enzim yang dimasukkan terlebih dahulu ke dalam golgi. Oleh golgi, enzim itu dibungkus membran kemudian dilepaskan di dalam sitoplasma. Jadi proses pembentukan lisosom ada dua macam, pertama dibentuk langsung oleh RE dan kedua oleh golgi.

Gbr. Lisosom, tampak pada sel
Secara umum, sel eukariotik terdiri atas membran sel, inti sel, dan sitoplasma. Sitoplasma merupakan daerah intrasel selain inti sel, yang terdiri atas sitosol dan sitoskeleton (rangka sel). Sitosol menempati sekitar 55% volume sel, dan pada sitosol inilah melekat organel-organel.
Ada lima organel utama yang menempati sitosol, yaitu
1.    retikulum endoplasma,
2.    mitokondria,
3.    badan golgi,
4.    peroksisom,  
5.    lisosom.
Kelima organel ini memiliki fungsi yang berbeda-beda satu sama lain, namun saling terintegrasi untuk menjalankan fungsi sel secara keseluruhan demi menjaga keseimbangan homeostasis tubuh.
Lisosom merupakan organel yang bentuknya tidak uniform antara satu sama lainnya, cenderung bervariasi bergantung pada isi yang dicerna oleh lisosom tersebut. Namun pada umumnya lisosom memiliki bentuk yang hampir bulat, dengan garis tengah berada pada kisaran 0.05 sampai 1.2 μm. Rata-rata sebuah sel memiliki sekitar tiga ratus lisosom, yang terseba rmerata diseluruh sel.
Ada dua jenis lisosom yang dikenal sampai saat ini, yaitu lisosom primer dan lisosom sekunder. Perbedaannnya adalah, bahwa lisosom primer merupakan lisosom yang belum digunakan untuk pencernaan/hirolisis, sedangkan lisosom sekunder merupakan lisosom primer yang telah bekerja dan menyatu dengan membran fagosom.
            Secara struktur lisosom terdiri atas enzim-enzim hidrolitik dan membran lisosom. Enzim-enzim hidrolitik ini jenisnya bermacam-macam, tergantung substrat apa yang akan dicerna. Enzim-enzim ini disintesis di retikulum endoplasma kasar, lalu dibawa oleh vesikel terselubung ke badan golgi untuk dikemas dan dihantarkan ke lisosom melalui vesikel transportasi. Adapun membran lisosom bertujuan untuk melindungi lisosom dari kebocoran, supaya enzim-enzim hidrolitik di dalamnya tidak keluar dan melahap seluruh isi sel, sehingga sel menjadi mati/habis.
LISOSOM BEKERJA DIDALAM SEL
Telah dikemukakan di atas, bahwa secara garis besar lisosom berfungsi untuk mencerna materi. Namun sesungguhnya, proses pencernaan tersebut ada bermacam-macam, bergantung kepada materi yang dicerna, tempat, serta mekanisme kerja pencernaan tersebut. Berikut diuraikan proses pencernaan yang dilakukan oleh lisosom:
1. Pencernaan materi ekstrasel. Pada proses pencernaan materi ekstrasel, lisosom mencerna            benda-benda asing yang tidak diinginkan yang berada di luar sel seperti bakteri dan lain-          lain.
2. Pencernaan organel intrasel, yang bertujuan untuk memusnahkan organel yang sudah tua,          misalnya mitokondria, sehingga dapat digantikan oleh organel yang masih baru.
     Materi ekstrasel yang akan dicerna oleh lisosom dibawa masuk melalui mekanisme        endositosis, yaitu ambilan sel bahan dari lingkungan oleh invaginasi membran plasma   yang meliputi:
1. Fagositosis, yaitu proses menelan mikoroorganisme atau benda asing lain oleh fagosit, di           mana benda asing akan terperangkap dalam fagosom untuk selanjutnya dicerna oleh    lisosom            sekunder. 
2. Pinositosis, yaitu mekanisme yang digunakan sel untuk mencerna cairan ekstraselular dan         isinya; meknaisme ini meliputi pembentukan invaginasi oleh membran sel, yang menutup         dan terlepas sehingga terbentuk vakuola berisi cairan dalam sitoplsma.
            Lisosom tergolong organel yang polimorfik karena memiliki bentuk dan ukuran yang bervariasi. Ada empat macam bentuk lisosom, yaitu satu macam lisosom primer dan tiga macam lisosom sekunder. Lisosom primer adalah lisosom yang baru terbentuk dari AG dan belum berfusi (bergabung) dengan materi yang akan dicerna. Lisosom sekunder ada tiga macam,yaiitu:
(1) Heterofagosom, merupakan gabungan antara lisosom primer dengan fagosom,
(2) Sitolisosom merupakan gabungan antara lisosom primer dengan autosom,
(3) Badan residu, adalah vakuola yang berisi sisa materi yang tidak tercerna

            Fungsi utama lisosom adalah untuk pencernaan intra sel. Materi yang dicerna oleh lisosom dapat berasal dari luar sel atau dari dalam sel itu sendiri. Materi dari luar sel masuk ke dalam sitoplasma melalui pinositosis dan fagositosis. Pencernaan intra sel selalu terjadi di dalam lisosom, enzim, hidorolitik tidak pernah keluar dari dalam lisosom sehinggan pencernaan berlangsung optimal. Akan tetapi, jika membran lisosom pecah, maka enzim hidrolitik pada lisosom akan keluar dan mencerna sel itu sendiri.

Beberapa peran lisosom antara lain adalah:
1) perombakan organel sel yang telah tua
2) proses metamoifosis pada katak, misalnya menyusutnya ekor pada berudu karena dicerna          oleh enzim katepsin di dalam lisosom
3) pemulihan ukuran uterus setelah kehamilan
4) proses fertiliasi, dimana bagian kepala sperma yang dinamakan akrosom mengandung    enzim hialuronidase untuk mencerna zona pelusida pada sel telur.
            Hasil pencernaan lisosom, seperti asam amino, glukosa dan nukleotida mampu menembus membran lisosom menuju sitosol. Membran lisosom selanjutnya akan dikembalikan menuju membran plasma melalui proses eksositosis. pencernaan bagian - bagian sel yang telah tua dinamakan autofagi.


APAKAH YANG DIMAKSUD DENGAN LYSOSOMAL STORAGE DISORDER (LSD-PENYAKIT LISOSOM)?
Lysosomal Storage Disorder-selanjutnya disingkat LSD-merupakan kelainan genetik yang mengakibatkan ribosom tidak mensintesis enzim-enzim hidrolitik tertentu untuk digunakan oleh lisosom dalam tugasnya sebagai organel pencernaan. Akibatnya, materi/substrat yang seyogyanya dicerna/dihidrolisis menjadi menumpuk oleh karena ketiadaan enzim-enzim tersebut. Penumpukan organel akhirnya menyebabkan kelainan-kelainan tertentu pada tubuh manusia, yang dapat dikenali dari tanda-tanda tertentu (Red Flag).
BAGAIMANA LSD DIKATEGORIKAN?
            Kelainan-kelainan yang tercakup di dalam LSD sangat banyak (sampai saat ini ditemukan ada empat puluh) dan dapat diklasifikasikan bergantung kepada jenis substrat yang mengalami penumpukan, antara lain sebagai berikut:
1. Kerusakan metabolisme glukosaminoglikans (biasa disebut Mukopolisakaridosis), yang meliputi:
     a. MPS I, yaitu penumpukan glikosaminoglikans dermatan dan heparan sulfat akibat                     defisiensi alpha-L-iduronidase.
     b. MPS II, yaitu penumpukan glikosaminoglikans dermatan dan heparan sulfat akibat                   defisiensi iduronate sulfate sulfatase
     c. MPS III (yang terbagi atas tipe A, B, C, dan D), yaitu penumpukan glikosaminoglikans            heparan sulfat akibat kekurangan:
     • heparan N-sulfatase (sulfamidase)untuk tipe A
     • alpha-N-acetyl-glucosaminidase untuk tipe B
     • acetyl-coa dan alpha glucosaminide acetyltransferase untuk tipe C
     • galactose 6-sulfatase (N-acetyl-glucosamine 6-sulfatase) untuk tipe D
     d. MPS IV (yang terbagi atas tipe A dan B), yaitu:
     • Tipe A: Penumpukan glikosaminoglikans keratan sulfat dan chondroitin 6-sulfat akibat                               defisiensi galaktosa 6-sulfatase
     • Tipe B: Penumpukan keratan sulfat akibat defisiensi beta-galaktosidase
     e. MPS VI, yaitu penumpukan glikosaminoglikans dermatan sulfat akibat defisiensi N-                                        acetyl-galactosamine 4-sulfatase (arylsulfatase B)
     f. MPS VII, yaitu penumpukan gliksosaminoglikans dermatan sulfat dan heparan sulfat                                         akibat defisiensi beta-glucuronidase
2. Kerusakan degradasi glikan dari glikoprotein, yang meliputi:
     a. Aspartylglucosaminuria, yaitu penumpukan aspartylglikosamino pada jaringan, cairan                spinal, dan urin akibat defisiensi aspartylglucosaminidase
     b. Fucosidosis tipe I, yaitu penumpukan glikosphingolipid pada saraf pusat dan jaringan               perifer akibat defisiensi alpha-fukosidase
     c. Fucosidosis tipe II , sama dengan Fucosidosis tipe I namun bentuk muda (juvenile)
     d. Mannosidosis, yaitu penumpukan komponen manosa pada badan sel akibat defisiensi               alpha-mannosidosase
     e. Sialidosis tipe I, yaitu penumpukan sialiloligosakarida dan sialilglikopeptida yang                      menyerang limfosit, fibroblast, sel induk, sel Kupffer (liver) dan sel Schwann akibat         defisiensi alpha-N-acetylneuraminidase
     f. Sialidosis tipe II, hampir sama dengan Sialidosis tipe I
3. Kerusakan degradasi glikogen, yang meliputi Pompe Disease, akibat penumpukan asam             alpha glukosidase
4. Kerusakan degradasi komponen sphingolipid, yang meliputi:
     a. acid sphingomyelinase deficiency, yang menyebabkan penumpukan sphingomyelin dan            kolesterol.
     b. Fabry disease, yaitu penumpukan glikosphingolipid pada jaringan akibat defisiensi                    alpha-galaktosidaase
     c. Farber disease, yaitu penumpukan ceramid akibat defisiensi asam ceramidase
     d. Gaucher disease tipe I, yaitu penumpukan glikoserebrosida akibat defisiensi                            glikoserebrosidase. Tidak bersifat neuropatik.
     e. Gaucher disease tipe II, sama dengan Gaucher disease tipe I namun bersifat neuropatik.
     f. Gaucher disease tipe III, sama dengan Gaucher disease tipe II namun bersifat lebih                  neuropatik (lebih kronik)
     g. GM1 gangliosidosis tipe I, yaitu penumpukan GM1 pada saraf pusat dan galaktosil                    oligosakarida akibat defisiensi beta-galaktosidase A
     h. GM1 gangliosidosis tipe II, sama dengan GM1 gangliosidosis tipe I, namun                             penumpukan GM1 lebih banyak dari GM1 gangliosidosis tipe I dan lebih sedikit dari          GM1 gangliosidosis tipe III
     i. GM1 gangliosidosis tipe III, sama dengan GM1 gangliosidosis tipe I dan II namun                   penumpukan GM1 lebih banyak dari GM1 gangliosidosis tipe I dan II
     j. Tay-Sachs disease tipe I, yaitu gangguan pada isoenzim A beta heksosaminidase akibat             defisiensi beta heksosaminidase dan berbentuk infantile
     k. Tay-Sachs disease tipe II, sama dengan Tay-Sachs disease tipe I namun berbentuk muda          (juvenile)
     l. Tay-Sachs disease tipe III sama dengan Tay-Sachs disease tipe I namun berbentuk                    dewasa (adult)
     m. Sandhoff disease, yaitu penumpukan gangliosida dan globosida di saraf pusat dan                    jaringan perifer akibat defisiensi beta heksominidase
     n. Krabbé disease, yaitu gangguan pada selapu myelin yang membungkus sel saraf dan                 bersifat sebagai insulator akibat defisiensi galaktoserebrosidase
     o. metachromatic leukodystrophy tipe I, yaitu gangguan pada selaput myelin akibat                      defisiensi arylsulfatase. Bentuk infantile.
     p. metachromatic leukodystrophy tipe II, sama dengan metachromatic leukodystrophy tipe           I namun bentuk muda (juvenile)
     q. metachromatic leukodystrophy tipe III, sama dengan metachromatic leukodystrophy                tipe I namun bentuk dewasa (adult)
5. Kerusakan degradasi polipeptida yang meliputi pycnodysostosis, yaitu gangguan resorpsi          tulang akibat defisiensi cathepsin-K
6. Kerusakan degradasi atau transport kolesterol, ester-kolesterol, atau lipid kompleks        lainnya, yang meliputi:
     a. Neuronal ceroid lipofuscinosis type I, yaitu penumpukan lipofuscins pada sel otak dan             jaringan lainnya akibat defisiensi palmitoyl-protein thioesterase. Bersifat infantile.
     b. Neuronal ceroid lipofuscinosis type II, yaitu penumpukan lipofuscins pada sel otak dan            jaringan lainnya akibat defisiensi asam protease tri-peptidyl-peptidase
     c. Neuronal ceroid lipofuscinosis type III, sama dengan Neuronal ceroid lipofuscinosis                 type I namun bersifat muda (juvenile)
     d. Neuronal ceroid lipofuscinosis type IV, sama dengan Neuronal ceroid lipofuscinosis                 type I namun bersifat dewasa (adult)
7. Defisiensi multipel enzim lisosom, yang meliputi:
     a. Galaktosialidosis, yaitu penumpukan sialiloligosakarida dan sialilglikopeptida pada                   limfosit, fibroblast, sel induk, sel Kupffer (liver) dan sel Schwann akibat defisiensi                   protein 32-kilodalton.
     b. Mukolipidosis type II, yaitu akumulasi glikoprotein dan glikolipid akibat defisiensi                   UDP-N-asetilglukosamin-I-fosfotransferase
     c. Mukolipidosis type III, hamper sama dengan Mukolipidosis type II
8. Kerusakan transport dan pertukaran, yang meliputi:
     a. Cystinosis, yaitu penumpukan cystine bebas akibat defisiensi efflux cystine tak                         berpasangan
     b. Mukolipidosis IV, yaitu penumpukan gangliosida dan mukopolisakarida akibat                         defisiensi gangliosida sialidase
     c. Infantile Siacid Storage Disease, yaitu penumpukan asam sialid di jaringan dan                         diekskresikan di urin akibat defisiensi asam sialid transporter
     d. Salla Disease, yaitu ekskresi besar-besaran asam sialid bebas
APA TANDA-TANDA ”RED FLAG” UNTUK LSD?
            Tanda-tanda Red Flag untuk LSD adalah sebagai berikut:
1. Bentuk wajah yang tidak lazim (kadangkala disertai dengan lidah yang membesar)
2. Mata yang terlihat keruh/suram
3. Ruam kulit biru-ungu
4. Perut membesar/ terlihat menonjol (yang disebabkan oleh pembengkakan organ)
5. Tubuh pendek, sukar untuk tumbuh/ berkembang , deformitas rangka
6. Otot lemah, kemunduran dalam kemampuan motorik

BAGAIMANA PATOFISIOLOGI LSD?
            Kelainan faal dari LSD dapat dijelaskan sebagai berikut:
1. Splenomegali, yaitu pembesaran limpa yang diakibatkan oleh penumpukan materi tak                tercerna
2. Hepatomegali, yaitu pembesaran hati akibat terakumulasinya substrat sehingga hati tidak           mampu menjalankan tugasnya dalam penawar racun
3. Hidrosefali, yaitu pembesaran kepala akibat akumulasi air di sekitar otak yang memberi             penekanan pada otak, sehingga penderita sering merasa pusing-pusing, perkembangan          terlambat, dan lain-lain
4. Umbilical hernia, yaitu lemahnya otot yang berada di sekitar pusar sehingga organ-organ           yang mengalami pembesaran gampang untuk menonjol ke permukaan menyebabkan kontur perut menjadi tidak rata.
5. Kornea, di mana pandangan menjadi kabur akibat adanya pengeruhan
6. Saraf mata, di mana penderita dapat mengalami kebutaan akibat gangguan saraf mata,   sehingga penglihatan tidak bisa diteruskan ke otak
7. Dysostosis multiplex, yaitu penulangan tidak sempurna pada sekujur tubuh mengakibatkan       tubuh penderita mengalami kelainan bentuk
BAGAIMANA PENANGANAN LSD?
            Karena LSD merupakan penyakit yang diwariskan secara genetika, baik terpaut autosom maupun gonosom, membuat penyakit ini sukar untuk dihilangkan sama sekali. Yang bisa dilakukan adalah penanganan pasca symptom agar LSD tidak berkembang semakin parah.Berikut penanganan LSD:
1. Bone marrow/stem cell transplantation (transplantasi sel induk)
            Transplantasi sel induk merupakan tindakan untuk mentransplantasikan sel induk   kepada penderita LSD. Sel induk ialah sel yang belum dewasa, yang dapat berdiferensiasi   menjadi berbagai macam sel yang dapat digunakan untuk berbagai macam keperluan. Sel       ini dapat dihasilkan dari darah tali pusar (sel mesenkim) atau sel neuron (otak) yang sudah       diisolasi. Sel induk ini nantinya akan ditransplantasikan kepada orang yang menderita      LSD, untuk kemudian berdiferensiasi menjadi sel-sel yang mengalami gangguan lisosom,         dan menjalankan fungsi digestif materi yang semestinya dijalankan oleh lisosom yang            rusak. Sel induk ini dapat diperoleh dari donor yang sehat dan bersedia menyumbangkan       sel induknya.
    
Namun demikian terdapat beberapa kendala dalam melakukan transplantasi sel induk:
1. Adanya risiko penolakan dari tubuh penerima, yang menganggap bahwa sel yang           ditransplantasikan adalah benda asing, sehingga penerima harus mengonsumsi obat anti          penolakan seumur hidup.
2. Sampai saat ini belum diketahui seberapa banyak stem cell yang harus ditransplantasikan           untuk membuat perubahan yang bermakna.
2. Enzyme replacement therapy (ERT)/ terapi penggantian enzim
            ERT merupakan terapi yang diberikan, di mana enzim yang tidak diproduksi oleh sel/inaktif digantikan oleh enzim fungsional yang dibuat di laboratorium. Untuk beberapa        penyakit LSD seperti Gaucher I, Fabry, MPS, dan Pompe terapi ini cukup berhasil.
3. Terapi gen
            Terapi gen merupakan usaha untuk menambahkan gen yang fungsional kepada gen            yang mengalami mutasi agar sel kembali berfungsi secara normal. Penambahan ini harus        disertai dengan pengenalan gen terlebih dahulu kepada sel yang akan diberikan gen   tersebut. Gen yang akan ditambahkan dibawa oleh vektor, kebanyakan berupa virus. Gen        tersebut akan dibawa ke otak dan organ-organ lainnya untuk dikenali.
Dalam pelaksanaan terapi gen terdapat beberapa kendala:
1. Kesulitan untuk membuat vektor yang efektif, terutama untuk gen yang akan dibawa    kepada sel-sel yang tidak membelah seperti sel otak.
2. Keharusan untuk mengenalkan gen kepada banyak sel demi menghasilkan efek yang     bermakna.
3. Kesalahan dalam penambahan gen sehingga berpotensi menyebabkan kanker.
4. Metabolic bypass therapy
            Metabolic bypass therapy merupakan bentuk terapi untuk mengaktifkan produksi   enzim-enzim yang terhambat, sehingga dapat digunakan untuk mencerna materi. Namun         terapi ini masih sebatas teori.
5. Pharmacological chaperone therapy
            Mutasi genetik membuat protein yang tidak melekat di retikulum endoplasma menjadi       berubah bentuk secara tiga dimensi, mengakibatkan retikulum endoplasma sendiri tidak      mengenalinya dan menhancurkannya. Pharmacological chaperone merupakan molekul        kimiawi yang berfungsi untuk melekat pada protein-protein yang telah berubah bentuk      tersebut agar dapat dikenali oleh retikulum endoplasma untuk kemudian didistribusikan ke        lisosom.
6. Pembatasan substrat
            Pembatasan substrat merupakan tindakan untuk membatasi/mengurangi produksi   substrat yang semestinya dicerna oleh enzim tertentu di lisosom, sehingga tidak akan terjadi penumpukan/akumulasi pada sel.

DAFTAR PUSTAKA:








Tidak ada komentar:

Poskan Komentar